摘 要：手性拆分是获得手性药物的重要途径。我们将近年来应用于手性药物拆分的色谱技术进行了整理、概括，重比较了它们在制备规模上的优缺点。尽管各种色谱拆分技术在手性药物的拆分上都有应用，但就工业制备来说HPLC、SMB、SFC 最有前景。色谱技术在手性药物的制备拆分领域将发挥越来越重要的作用。
手性，是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。手性是自然界的本质属性之一，是三维物体的基本属性。人的手是不对称的，左手和右手不能互相叠合，彼此是实物和镜像的关系。这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”(Enantiomers)。生命体系就是一个手性环境，生物体的基本组成成分蛋白质、多糖、核酸、酶等几乎都是手性的。
20 世纪 60 年代震惊世人的沙利度胺事件证实了手性药物的不同对映体间往往显示出不同的药理学、毒理学及药代动力学性质。为了保证用药安全，美国食品和药物管理局（FDA）1992 年就发布了手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药的生产者均需提供有关报道说明药物中所含对映体的各自药理作用、毒性和临床效果。这意味着申请消旋药物时至少得做 3 组(如果是一个手性中心)药理、临床数据，这无疑加大研究费用和工作量。如果开发光学纯药物，只需做一组实验即可，所以选择光学纯药物开发似乎更经济、合算。近年来，我国食品药品监督管理局（SFDA）也对手性药物的研究与开发做出了相应的规定。据相关统计数据，2002 年全球 500 种畅销药物中手性化学品药物有 289 种，占59%。手性化合物的获得一般可以通过手性合成和手性拆分两种途径。手性合成不但步骤多，产率不高，至今还未得到广泛的应用。因此，目前大约 65%非天然对映体药物是都是通过手性拆分的方法制造的。因此外消旋体的拆分方法是目前获取单一手性物质的主要办法。当前用于手性化合物拆分的方法主要有结晶法、化学拆分法、酶法、萃取法、色谱法、膜分离等方法。其中色谱法因其快速、高效、成本相对低等优势而得到广泛的应用。
高效液相色谱（HPLC）
HPLC 在拆分对映体时通常有三种方法：1）手性衍生化试剂法（CDR），即对映异构体先与一种光学纯的试剂反应生成非对映异构体，然后在非手性环境下分离；2）在流动相中加入手性添加剂，利用非手性固定相 HPLC 进行拆分；3）利用手性固定相（ChiralStationary Phase，简称 CSP）的 HPLC 进行拆分。制备拆分固定相主要有多糖类手性固定相、手性聚合物、基于蛋白质的固定相、“刷型”手性固定相（又称 Pirkle 型）、配位体交换手性固定相和冠醚类键合固定相等。
多糖类手性固定相
Okamoto 等发展的多糖类固定相是非常有用的分离工具，它们种类繁多、耐用而且负荷量大。此类手性固定相在 HPLC 中的应用相当广泛，据报道有 84% 的 小 分 子 外 消 旋 化 合 物 可 用OD、AD、OJ、AS 分离，适用于各种化学结构的手性物质的拆分。例如骨骼肌松弛药氯美扎酮（chlortalidone）以 OD 为 固 定 相 ， 每 批 量 可 拆 分250mg ； 抗 炎 药 羟 吲 达 酸（oxindanac）有批量可达 20g。最近，翟宗德等用自制的直链淀粉-三(3,5-二甲 基 苯 基 氨 基 甲 酸 酯 )[Amylosetris(3,5-dimethylphenylcarbamate)，ADMPC]手性固定相，对广普驱虫药物阿苯达唑亚砜外消旋对映体进行了半制备拆分。
模拟移动床技术起于 20 世纪 60 年代 UOP(Universal Oil Products，DesPlaines，IL，USA)从 C8 中分离对二甲苯，后来该技术被广泛用于制药工业，以获得光学纯药物。至今批次处理色谱在应用中仍占主导地位，但大规模制备需要大量 CSP。CSP 价格昂贵，而且产品的浓度低，洗脱液消耗量大，难以回收。
广阔的应用前景和巨大的市场需求，推动了手性分离技术的研究。与手性药物的化学拆分、酶法拆分、固定床制备色谱拆分、不对称合成等方法相比，模拟移动床色谱具有周期短、成本低、风险小、分离效率高、固定相利用率高、流动相循环使用、自动化连续操作等优势，已被国际上公认为制备规模拆分手性药物的最有效手段。目前世界上美、德、法、日等少数几个发达国家已掌握该技术。如Nagamatsu 等人采用模拟移动床色谱分离公斤级的手性新药中间体 DOLE（一种用于生产降胆固醇药物的中间体）的研究表名：模拟移动床色谱基于单位质量手性
固定相的生产能力可以达到固定床制备色谱的 20 倍，而获得单位质量产品的流动相消耗量则只有后者的 1/20。Peter 等利用超临界模拟移动床色谱分离了布洛芬（Ibuprofen）异构体。
模拟移动床色谱的基本工作原理是将多根色谱柱串联在一起，每根色谱柱均设有物料的进出口，并通过操作开关阀组沿着有机溶剂流动相的循环流动方向定时切换，从而周期性改变物料的进出口位置，以此来模拟固定相与流动相之间的逆流移动，实现组分之间的连续分离。图 2 是模拟移动床色谱的工作原理示意图，流动相入口与萃取口之间的区域为 I 区，萃取口与进样口之间的区域为 II 区，进样口与残余口之间的区域为 III 区，残余口与流动相入口之间的区域为 IV 区。
我国是人口大国，随着社会经济的发展和生活水平的提高，人们对健康愈加重视，医疗保健市场广阔，相应地手性药物的需求也将是极大的。因此，我们应该在手性药物的分析、分离和制备等方面积极探索，以适应社会发展的需要。现代色谱制备拆分技术具有高效、简便的特点，尤其是 HPLC、SMB、SFC 已经在工业化生产中得到广泛地应用，对于一般的手性药物都能制备拆分。随着新填料的开发和新技术的出现，色谱技术在手性药物的制备拆分上将有更广阔的前景。
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